Typ 2 Diabetes och relaterade sjukdomar

Mats Karlsson, Maria Kjellsson

Cirka 6-10% av världen befolkning lider av diabetes (beroende på region). Konceptet ”rule of halves” har visats gäller för diabetes - hälften av världens 422 miljoner människor med typ 2-diabetes diagnostiseras inte; hälften av de diagnostiserade får inte vård; hälften av de vårdade patienterna uppnår inte behandlingsmål; och hälften av patienterna som uppnår målet uppnår inte önskvärda resultat. Detta betyder att endast en liten del av världens alla patienter med diabetes lever hälsosamma liv utan komplikationer. Det finns m a o många utmaningar när det gäller förebygga, diagnostisera, göra behandling tillgänglig och optimal och skydda mot komplikationer, t.ex. hjärt-kärlsjukdom och njursvikt.

Inom diabetesforskning publicerades Bolie, redan 1961 den första matematiska modellen vilken var ett differentiellt ekvationssystem som beskrev glukos-insulin dynamiken. Sedan dess har matematiska modeller använts för att förstå och förutsäga de komplexa aspekterna av diabetes, t.ex. glukoshomeostasen för diagnos och insulinpumpar, diabetesepidemiologi, epidemiologi för dess komplikationer och kostnadseffektivitet inom diabetesvård.

Farmakometriska modeller används fr a som verktyg inom läkemedelsutveckling vid diabetes. Farmakometriska modeller har använts för att förstå farmakokinetiken för antidiabetes läkemedel och farmakodynamik för biomarkörer på kort till medellång sikt, t.ex. FPG, HbA1c, dvs. behandlingsoptimering. Under de senaste åren har fokus för modellbaserad läkemedelsutveckling skiftat mot förebyggande, t.ex. modeller för progressionen mot diabetes vid nedsatt glukostolerans och fetma, och komplikationer.

Forskningen i vår grupp har följt en liknande trender som inom läkemedelsindustrin och vi har utvecklat modeller som beskriver farmakokinetik, glukoshomeostas och tidsförloppet för HbA1c, optimerat design av studier med biomarkörer på kort- och medellång sikt och kvantifierad sjukdomsprogression för diabetes och manifestation av diabetes. Under de senaste åren har vi fokuserat mer på faktorer som förutsäger manifestation, t.ex. fetma och rökning samt komplikationer av diabetes, t.ex. hjärt-kärlsjukdomar och nedsatt njurfunktion och överlevnad.

År 2018 fick gruppen ett anslag från Vetenskapsrådet för att utveckla ett verktyg, CARE (Cardiovascular Absolute Risk Estimator). Detta verktyg kommer, baserat på en individs laboratorievärden och vikt, visualisera den absoluta risken för hjärt-kärlsjukdom. Förändringen i risken kommer även att visualiseras för olika tänkbara behandlingar och möjlighet att nå behandlingsmål. Förhoppningen är att detta ska motivera patientens följbarhet med behandling samt hjälpa till att engagera patienten i behandlingsbeslut.​


Referenser:

[1] Global statistics on diabetes – ESC. https://www.escardio.org/Sub-specialty-communities/European-Association-of-Preventive-Cardiology-(EAPC)/News/global-statistics-on-diabetes. Accessed Sept 2019

[2] Hart JT. Rule of halves: implications of increasing diagnosis and reduced dropout from future workload and prescribing costs in primary care. Br J Gen Pract. 1992; 42: 116-119.

[3] Bolie VW. Coefficients of normal blood glucose regulation. J Appl Physiol. 1961; 16: 783-788.

[4] Stage TB, Wellhagen G, Christensen MMH, Guiastrennec B, Brøsen K, Kjellsson MC. Using a semi-mechanistic model to identify the main sources of cariability of metformin pharmacokinetics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019; 124: 105-114.

[5] Choy S, Hénin E, van der Walt JS, Kjellsson MC, Karlsson MO. Identification of the primary mechanism of action of an insulin secretagogue from meal test data in healthy colunteers based on an integrated glucose-insulin model. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2013; 40: 1-10.

[6] Røge RM, Klim S, Kristensen NR, Ingwersen SH, Kjellsson MC. Modeling of 24-hours glucose and insulin profiles in patients with type 2 diabetes mellitus treated with biphasic insulin aspart. J Clin Pharmacol. 2014; 54: 809-817.

[7] Alskär O, Bagger JI, Røge RM, Knop FK, Karlsson MO, Vilsbøll T, Kjellsson MC. Semimechanistic modelling describing gastric emptying and glucose absorption in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol. 2016; 56: 340-348.

[8] Røge RM, Klim S, Ingwersen SH, Kjellsson MC, Kristensen NR. The effect of a GLP-1 analog on glucose homeostasis in type 2 diabetes mellitus quantified by and integrated glucose insulin model. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015; 4: e00011.

[9] Parkinson J, Hamrén B, Kjellsson MC, Skrtic S. Application of the integrated glucose-insulin model for cross-study characterization of T2DM patients on metformin background treatement. Br J Clin Pharmacol. 2016; 82: 1613-1624.

[10] Ibrahim MMA, Largajolli A, Karlsson MO, Kjellsson MC. The integrated glucose insulin minimal model: an improved version. Eur J Pharma Sci. 2019; 134: 7-19.

[11] Røge RM, Bagger JI, Alskär O, Kristensen NR, Klim S, Holst JJ, Ingwersen SH, Karlsson MO, Knop FK, Vilsbøll T, Kjellsson MC. Mathematical modelling of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 following ingestion of glucose. Basiv Clin Pharmacol Toxicol. 2017; 121: 290-297.

[12] Alskär O, Karlsson MO, Kjellsson MC. Model-based interspecies scaling of glucose homeostasis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017; 6: 778-786.

[13] Møller JB, Overgaard RV, Kjellsson MC, Kristensen NR, Klim S, Ingwersen SH, Karlsson MO. Longitudinal modeling of the relationship between mean plasma glucose and HbA1c following antidiabetic treatment. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013; 2: e82.

[14] Møller JB, Kristensen NR, Klim S, Karlsson MO, Ingwersen SH, Kjellsson MC. Methods for predicting diabetes phase III efficacy outcome from early data: superior performance obtained using longitudinal approach. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014; 3: e122.

[15] Claussen A, Møller JB, Kristensen NR, Klim S, Kjellsson MC, Ingwersen SH, Karlsson MO. Impact of demographics and disease progression on the relationship between glucose and HbA1c. Eur J Pharm Sci. 2017; 104: 417-423.

[16] Kjellsson MC, Cosson VF, Mazer NA, Frey N, Karlsson MO. A model-based approach to predict longitudinal Hba1c, using early phase glucose data from type 2 diabetes mellitus patients after anti-diabetic treatment. J Clin Pharmacol. 2013; 53: 589-600.

[17] Wellhagen GJ, Karlsson MO, Kjellsson MC. Comparison of power, prognosis, and extrapolation properties of four population pharmacodynamic models of HbA1c in type 2 diabetes. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018; 7: 331-341.

[18] Ibrahim MMA, Ghadzi SMS, Kjellsson MC, Karlsson MO. Study design selection in early clinical anti-hyperglycemic drug development: a simulation study of glucose toelrance tests. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018; 7: 432-441.

[19] Sheikh Ghadzi SM, Karlsson MO. Kjellsson MC. Implications for drug characterization in glucose tolerance tests without insulin: simulation study of power and predictions using model-based analysis. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017; 6: 686-694.

[20] Choy S, Kjellsson MC, Karlsson MO, de Winter W. Weight-HbA1c-insulin-glucose model for describing progression of type 2 diabetes. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2016; 5: 11-19.

[21] Choy S, de Winter W, Karlsson MO, Kjellsson MC. Modeling the disease progression from healthy to overt diabetes in ZDSD rats. AAPS J. 2016; 18: 1203-1212.

[22] Ibrahim MMA, de Melo VD, Uusitupa M, Tuomilehto J, Lindström J, Kjellsson MC, Karlsson MO. Competing risks analysis of the Finnish diabetes prevention study. PAGE 28. 2019; abstr 9033.

[23] Leohr J, Heathman M, Kjellsson MC. Semi-Physiological model of postprandial triglyceride response in lean, obese and very obese individuals after a high-fat meal. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 660-666.

[24] Leohr J, Heathman M, Kjellsson MC. A semi-physiological model of postprandial triglyceride response following anti-obesity therapy. PAGE 26. 2017; abstr 7227.

[25] Leohr J, Kjellsson MC. A categorical model of sweet/fat preference taste in lean, obsess and very obese subjects. PAGE 27. 2018; abstr 8521.

[26] Germovsek E, Hansson A, Kjellsson MC, Perez Ruixo JJ, Westing Å, Soons AP, Vermeulen A, Karlsson MO. Relating nicotine plasma concentration to momentary craving across four nicotine replacement therapy formulations. Clin Pharmacol Ther. 2019; epub head of print.

[27] Germovsek E, Hansson A, Karlsson MO, Westin Å, Soons PA, Vermeulen A, Kjellsson MC. A time-to-event model relating integrated craving to risk of smoking relapse across different nicotine replacement therapy formulations. PAGE 28. 2019; abstr 9074.

[28] Wellhagen G, Hamrén B, Kjellsson MC, Åstrand M. Modeliing UACR as a clinical endpoint. PAGE 28. 2019; abstr 9152.

[29] Kunina H, Kjellsson MC. Diabetes progression modelling of competing risks of long-term complications and mortality using Swedish registry data. PAGE 28. 2019; abstr 9083.